Correlazione tra proprietà biologiche e meccaniche della matrice extracellulare da metastasi peritoneali colorettali nei tessuti umani

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12175 (2023) Citare questo articolo

Le metastasi peritoneali (PM) sono vie comuni di diffusione del cancro del colon-retto (CRC) e rimangono una malattia letale con una prognosi infausta. Le proprietà della matrice extracellulare (ECM) sono importanti nello sviluppo del cancro; studiare i loro cambiamenti è fondamentale per comprendere lo sviluppo di CRC-PM. Abbiamo studiato le proprietà elastiche delle ECM derivate da campioni umani di PM normale e neoplastico mediante microscopia a forza atomica (AFM); i risultati erano correlati con i dati clinici del paziente e con l'espressione dei componenti della ECM correlati alla diffusione metastatica. Mostriamo che la progressione del PM è accompagnata da un irrigidimento dell'ECM, da un aumento dell'attività dei fibroblasti associati al cancro (CAF) e da un aumento della deposizione e della reticolazione nelle matrici neoplastiche; d'altro canto, regioni più morbide si trovano anche nelle ECM neoplastiche sulle stesse scale. I nostri risultati supportano l’ipotesi che i cambiamenti locali nella normale ECM possano creare il terreno per la crescita e la diffusione dal tumore delle cellule metastatiche invasive. Abbiamo trovato correlazioni tra le proprietà meccaniche (irrigidimento relativo tra ECM normale e neoplastica) dell'ECM e i dati clinici dei pazienti, come età, sesso, presenza di mutazioni attivanti le proteine ​​nei geni BRAF e KRAS e grado del tumore. I nostri risultati suggeriscono che la fenotipizzazione meccanica della PM-ECM ha il potenziale per prevedere lo sviluppo del tumore.

La metastasi peritoneale (PM) colpisce circa un paziente su quattro affetto da cancro del colon-retto (CRC)1. Lo sviluppo della PM è caratterizzato da diverse fasi in cui le cellule tumorali si disseminano dal tumore primario alla cavità peritoneale2, attraverso un processo noto anche come cascata metastatica peritoneale2,3. Per colonizzare il peritoneo, le cellule neoplastiche devono essere in grado di infiltrarsi nella matrice extracellulare (ECM), a partire dal distacco dal tumore primario, attaccarsi al tessuto connettivo sub-mesoteliale e ricevere una risposta favorevole dell'ospite2.

L'ECM è un elemento acellulare essenziale del microambiente tissutale, che svolge un ruolo cruciale in diversi processi nell'omeostasi dei tessuti4. L'ECM determina la struttura tridimensionale (3D) del tessuto e fornisce supporto meccanico e biochimico, svolgendo un ruolo importante nella comunicazione cellula-cellula e cellula-matrice e nella migrazione cellulare 4,5. Inoltre, negli ultimi decenni, il ruolo cruciale della ECM nella progressione del cancro è stato chiaramente dimostrato6,7,8,9,10,11.

Il microambiente extracellulare è composto da acqua, varie proteine ​​fibrose (cioè collageni, elastina, laminine, fibronectine), proteoglicani, glicoproteine ​​e polisaccaridi; l'ECM del tessuto specifico ha composizione e topologia uniche, che si traducono nello sviluppo delle proprietà biochimiche e meccaniche di ciascun organo e tessuto1,4,5.

La ECM può essere considerata un elemento dinamico del tessuto, poiché subisce numerosi cambiamenti nella sua composizione e riarrangiamenti dei suoi stessi componenti, attraverso modifiche covalenti e non covalenti, che sono associate all'attività delle cellule nello sviluppo dei tessuti, e anche malattie gravi e progressione del cancro5,12.

Sia i cambiamenti meccanici che quelli biochimici nell'ECM sono regolati da fattori di crescita, ormoni, citochine e metalloproteinasi (MMP)6. Le proprietà elastiche della matrice extracellulare, insieme all'attività di specifici fattori biochimici, svolgono un ruolo chiave nell'omeostasi dei tessuti, nel destino cellulare, nell'adesione cellulare, nella migrazione, nella progressione del ciclo cellulare, nella differenziazione e nella riorganizzazione e contrattilità citoscheletrica correlata all'actina6,12,13,14. La matrice è un'entità biomeccanica multiscala che mostra caratteristiche meccaniche complesse come viscoelasticità, plasticità meccanica ed elasticità non lineare8,15. Le proprietà viscoelastiche e anche biochimiche della ECM sono determinate principalmente dai collageni e dal loro grado di reticolazione8,15. Gli studi AFM sulle ECM hanno confermato le proprietà viscoelastiche di questo composto tissutale16,17. Esistono prove sempre più evidenti che le cellule possono percepire e reagire alle proprietà viscoelastiche, piuttosto che alle proprietà meccaniche statiche delle ECM15.